Humán T-limfotrop vírusok. Retrovírus - mi ez? T limfotróp vírus tünetei

Robert C. Gallo, Anthony S. Fauci

A retrovírusok biológiája. A retrovírusokat először e század elején izolálták csirkékből. Később, az 50-es években emlős retrovírust izoláltak leukémiás egerekből. Ma már jól ismert, hogy ezek a vírusok számos állatfajban mind rosszindulatú, mind nem rosszindulatú betegségek előfordulásával járnak. A retrovírusok az általuk okozott betegségek formáitól függően rosszindulatúak, nem rosszindulatúak, rosszindulatúak és nem rosszindulatúak és nem kórokozók egyaránt feloszthatók. A nem patogén vírusok gyakran normális genetikai mendeli elemekként öröklődnek. Ez az öröklődési mód egyedülálló, ezeket a vírusokat endogénnek nevezik. Példa a rosszindulatú és nem rákos tulajdonságokkal rendelkező vírusokra egy olyan vírus, amely macskákban leukémiát okozhat. T-sejtes leukémiát okoz, de gyakrabban felelős az emberi szerzett immunhiányos szindrómához hasonló rendellenességekért (lásd 257. fejezet). A nem rosszindulatú betegségeket okozó retrovírusok, mint például az agyvelőgyulladás és más neurológiai betegségek, az ízületi gyulladás és a tüdőbetegségek, lassú hatásúak, és lentivírusoknak nevezik őket. Patás állatokból, emberekből (III-as típusú humán T-lymphotropic vírus vagy HTLV-III) és nem emberi majmokból (III-as típusú majom T-lymphotropic vírus vagy STLV-III) izolálják őket.

A retrovírusoknak van egy külső burka, amely a sejtmembránból rügyezett, és egy elektronsűrű magot tartalmaz, amely körülveszi a vírusgenomot. A retrovírus sine qua pop egy DNS-polimeráz, amelyet reverz transzkriptáznak neveznek, és amely az RNS-sel együtt a mag része. A reverz transzkriptáz katalizálja a genetikai információ RNS-ből DNS formába (provírus) történő transzlációját. A provírus ezután rendszerint a citoplazmából a sejtmagba vándorol, és miután körkörös, kétszálú formává változik, integrálódik a gazdasejt DNS-ével, amelyben a sejt élete során végig benne marad (293-1. ábra). Mivel a provírus a sejtciklus S-fázisában megduplázódik magával a sejtes DNS-sel együtt, a leánysejtek öröklik a vírusgenomot. Így a szervezet egész élete során megfertőződik. Amikor egy vírus expresszálódik, RNS-e és fehérjéi megtalálhatók a sejt citoplazmájában, valamint a sejtmembrán belső felületével kapcsolatban, ahol a vírus bimbózása és felszabadulása befejezi életciklusát. Néha előfordul egy provírus törlése, amelynek eredményeként a létrejövő vírus olyan tulajdonságokat szerez, amelyek megkülönböztetik az eredeti verziótól.

A vírus által okozott sejtkárosodás molekuláris mechanizmusait genomjának szerkezeti jellemzői határozzák meg. Ebben a tekintetben a legindikatívabbak a krónikus leukémia vírusai, amelyek mindössze három gént tartalmaznak, amelyek felelősek a vírus replikációjáért: gag, pol és env (293-2. ábra; lásd 59. fejezet). Az első (gag) a belső szerkezeti fehérjék, a pol - reverz transzkriptáz és a env - burok glikoproteinek szintézisét kódolja. A vírus burkolóanyagának tulajdonságai kritikusak az általa megfertőzhető sejtek típusának meghatározásában, ami megalapozhatja az új vírusellenes vakcinák követelményeit, amelyek a vírus burkát célzó antitesteket termelnek. A vírus génláncát mindkét végén egy hosszú terminális ismétlésnek (LTR) nevezett nukleotidszekvencia határolja, amely szabályozó elemeket tartalmaz, amelyek befolyásolják a virális gének expresszióját, és néha a közeli gazdasejt géneket is. A hosszú terminális ismétlődés olyan jeleket tartalmaz, amelyek meghatározzák a provírus integrációját a gazdasejt DNS-ébe, és az integrált provirális nukleotidszekvencia leolvasási terminációs régióit alkotják. A krónikus leukémiát okozó vírusok közé tartozik például a FeLV, a rágcsáló leukémia vírus és a madárleukémia vírus. A leukémia kiváltása előtt ezek a vírusok intenzíven szaporodnak a gazdasejtekben. Bebizonyosodott, hogy ezek a vírusok a kromoszóma egy meghatározott régiójába integrálódva okoznak leukémiát, így a kapcsolódó DCT-k serkentik a sejtnövekedési folyamatokban részt vevő sejtgének állandó expresszióját. Ennek a hatásmechanizmusnak a legszemléletesebb példája a madárleukémia vírus által okozott leukémia kialakulása csirkékben. Hosszú terminális ismétlődése serkenti a sejt onkogén expresszióját, ami úgy tűnik, a leukémia kiváltásának első lépése. A vírus integrációja véletlenszerű, azonban a nagy replikációs ráta kedvez a vírus beépülésének a kromoszóma pontosan azon részeibe, amelyek kellően közel helyezkednek el a sejt onkogénhez, így a DCT-nek lehetősége van aktiválni. Mindez lehetővé teszi számunkra, hogy megmagyarázzuk a vírus hosszú távú szaporodásának teljesen nyilvánvaló szükségességét egy rosszindulatú folyamat kialakulása előtt.

Rizs. 293-1. Egy retrovírus életciklusa.

Az érintetlen virionok specifikus sejtreceptorokon való adszorpció után lépnek be a sejtbe. Az egyszálú vírus RNS-t megfosztják burkától, a reverz transzkriptáz pedig kétszálú vírus DNS-t szintetizál, amely behatol a sejtmagba és beépül a gazdasejt genomjába. Bizonyos körülmények között a provirális DNS nem expresszálódik. Más esetekben átíródik, és vírusfehérjéket kódoló RNS-t és genomiális RNS-t képez. Ezután a viriont vírusfehérjékből és genomiális RNS-ből állítják össze, majd a sejtmembránból kiindul.

A retrovírus genetikai rekombinációk eredményeként egy gazdasejt gént vesz fel a genomjában, amely gyorsan átalakítja a sejteket és akut rosszindulatú folyamatokat indukál, gyakran akut leukémia vagy szarkóma vírusnak nevezik, és a gént vírus onc génnek nevezik (ld. 293-2. ábra, lásd 58. és 59. fejezet).

Rizs. 293-2. A retrovírusok génszerkezete és javasolt osztályozása. A belső szerkezeti fehérjék szintézisét a gag kódolja, a reverz transzkriptáz szintézisét - p1, burokglikoproteinek - env; LTR - hosszú terminál ismétlés; ?gag, ?env - hiányos gének; sre - az egyik onkogén; BLV - szarvasmarha leukémia vírus; tat - transzkripciós transzaktivátor; sor - rövid nyitott olvasókeret; 3"orf-3" - nyitott olvasókeret. A HTLV-III utolsó két génjének funkciója nem ismert.

Az onc gént tartalmazó vírusok száma kevés, és emberben nem találták őket. Inkább a neoplasztikus átalakulás mechanizmusainak tanulmányozása szempontjából érdekesek, mint a daganatok természetes fejlődésének etiológiai tényezőjeként. Ezekkel a vírusokkal fertőzött minden sejt transzformálható (poliklonális daganat alakul ki), mivel a virális onc gén terméke közvetlen transzformáló hatású. Így a tumor kifejlődése nem igényli a vírus integrálódását a gazdasejt kromoszómájának egyetlen specifikus régiójába sem.

A humán retrovírusok általános tulajdonságai. A retrovírusok harmadik kategóriáját (transzaktivációs retrovírusok) a jól ismert humán vírusok képviselik: az I. és II. típusú T-limfotrop vírusok (HTLV-I és HTLV-II) és a szarvasmarha leukémia vírus (BLV). A harmadik ismert humán retrovírus, a HTLV-III vagy lymphadenopathia vírus egy speciális kategóriába tartozik. Ezen vírusok genomja a következő tulajdonságokkal rendelkezik: 1) a vírusreprodukciós géneken kívül egy vagy több további gént is tartalmaznak; 2) a további gén(ek) nem homológ(ok) az emlőssejtek génjével(génjeivel), azaz nem képviselnek onc gént; 3) a járulékos gének legalább egyike fehérjeszintézist kódol, amely más vírusgének és esetleg egyes sejtgének expressziójának aktiválásában vesz részt (főleg a sejtben lévő regulációt fokozó elemekhez való kötődés révén, amelyek hasonlóak a virális DCP-ekhez) . E vírusok biológiai hatását ez a gén közvetíti, amelyet transzkripciós transzaktivátornak (tat) jelölnek. Tekintettel arra, hogy a tat egy nukleáris fehérje szintézisét kódolja, amely képes aktiválni más géneket, egyértelmű, hogy ennek a vírusnak nem kell a kromoszóma egyetlen specifikus régiójába sem integrálódnia ahhoz, hogy betegséget indukáljon. Következésképpen a daganatos folyamat kialakulásához nincs szükség a vírus elhúzódó replikációjára a szervezetben. Hasonló jelenség figyelhető meg a BLV vírus okozta limfóma kialakulásánál teheneknél. A HTLV-III vírus nemcsak három vírusreplikációs gént és a tat gént tartalmaz, hanem legalább két másik gént is, amelyek funkciója továbbra is tisztázatlan.

A HTLV-I és a HTLV-II vírusok szerkezetükben hasonlóak, a HTLV-III érett formája eltérő, és nagy sűrűségű hengeres maggal rendelkezik. Az első emberben azonosított retrovírus a HTLV-I volt, amelyet 1978-ban izoláltak egy agresszív T-sejtes rosszindulatú daganatban szenvedő férfiból. A vírusazonosítási módszer a reverz transzkriptáz, mint a retrovírus által hagyott nyom kimutatásán alapult. Ez a módszer érzékenyebbnek bizonyult, mint az elektronmikroszkópia. Ezenkívül a T-sejt növekedési faktor, ma interleukin-2 felfedezésével lehetővé vált a vírus in vitro replikációja a megcélzott T-limfociták tenyészetében. Ugyanezt a módszert alkalmazták az AIDS-vírus izolálására is.

Az összes jelenleg ismert retrovírus fő tulajdonsága a T4 limfociták (T-helperek) tropizmusa. Bár más sejteket is megfertőzhetnek ezekkel a vírusokkal, az in vitro T helper sejteket elsősorban mindhárom típusú humán retrovírus károsítja; ráadásul az általuk okozott összes betegségben szinte mindig ezek a sejtek károsodnak. Mivel a T4 sejtek számos immunfolyamat szabályozásában, valamint a nem limfoid sejtek egyes funkcióiban vesznek részt (lásd a 62. fejezetet), nem nehéz megérteni, hogy ezek a vírusok miért okoznak ilyen súlyos problémákat. A humán retrovírusok képesek utánozni in vivo in vitro folyamatokat is. A T4+ sejtek HTLV-I vagy HTLV-II vírusokkal való in vitro fertőzését egyes sejtek transzformációja kíséri. A transzformált sejtek tulajdonságai nagyon hasonlóak a primer HTLV-1-pozitív sejtek tulajdonságaihoz felnőtt T-sejtes leukémiában (ATCL). A HTLV-I-vel fertőzött egyéb T4-sejtek és más típusú T-sejtek nem átalakulhatnak, de bizonyos funkcióik megváltoznak. A T4 sejtek in vitro fertőzése a HTLV-III vírussal vírusgének expressziójával korai halálukhoz vezethet, ami az AIDS-ben szenvedő betegeknél előforduló folyamatokra emlékeztet.

HTLV-I-vel kapcsolatos betegségek. A legtöbb esetben a HTLV-I által kiváltott leukémia és limfóma esetén a T4+ sejtek károsodnak, amelyek magja kifejezett lobulációt kap, vagy óriás többmagvú sejtek megjelenését ölti. Egyes esetekben azonban nem lehet nyilvánvaló morfológiai változásokat azonosítani. Az interleukin-2 receptorok jelentős expressziója és számának növekedése nagy jelentőséggel bír ezen leukémiák patogenezisében. Ennek a növekedési faktornak a receptorait az egészséges T-sejtekben is kimutatják rövid ideig, de csak azok immunaktiválása után. A tenyésztett ép T-sejtek fertőzését immunfunkcióik megváltozása vagy teljes elvesztése kíséri. Az ilyen változások az opportunista fertőzések kialakulásával párhuzamosan jelentkeznek, amelyek gyakran kísérik ezeket a vírusos leukémiákat. A HTLV-I által okozott leukémia/limfóma általában felnőtt T-sejtes leukémia/limfóma (ATCL) néven ismert limfoid neoplázia formájában fordul elő, amelyet agresszív lefolyás, gyakori hiperkalcémia (ismeretlen mechanizmus), fertőző szövődmények és az esetek felében jellemeznek. - leukémiás infiltrátumok kialakulása a bőrben (lásd 294. fejezet).

A HTLV-I T4+ sejtes leukémiákat/limfómákat okozhat, amelyek jellemzően krónikusabb lefolyásúak (az esetek 15-20%-a), ráadásul egyéb megnyilvánulásaiban is eltérnek a TLV-től. Kórhisztológiailag vagy klinikailag a betegség ezen formái megkülönböztethetetlenek lehetnek a T-sejtes krónikus limfoid leukémiától, a diffúz histiocytás vagy nagy- és vegyes sejtes limfómáktól, a mycosis fungoidestől vagy a Sézary leukémiától. Az Egyesült Államokban az embereknek csak kis százaléka tapasztalja ezeket a betegségeket HTLV-1-pozitívként, míg a TLV szinte minden esete HTLV-1-pozitív. Egyes régiókban, ahol a HTLV-I endémiás, bizonyos B-sejtes limfoid daganatok és rákok gyakrabban kapcsolódnak HTLV-I-hez, mint az várható lenne a vírus populációban való elterjedtsége alapján. Ellentétben a HTLV-1-pozitív T-sejtes leukémiákkal, ahol a vírusgének integrálódnak a leukémiás sejtek DNS-ébe,

A HTLV-I nem mutatható ki B-sejtes leukémiákban a sérült sejtek DNS-ében. Éppen ellenkezőleg, ezekben az esetekben a vírust intakt T-sejtekben mutatják ki. A betegek rosszindulatú B-sejtjei egyetlen típusú antitestet termelnek, amely a HTLV-I fehérje ellen irányul. Így a B-sejtes eredetű daganatok (legalábbis részben) a HTLV-I közvetett hatására jönnek létre, azaz a krónikus antigénstimuláció a T-sejtek immuntulajdonságainak csökkenésével párosulva növeli a fertőzések valószínűségét. neoplasztikus transzformáció növekvő B populációban -sejtekben.

A HTLV-I eredete és epidemiológiája. Annak ellenére, hogy a HTLV-I-t kezdetben két fekete egyedben fedezték fel az Egyesült Államokban, akiknek sporadikus T-sejtes daganata volt, és ennek a folyamatnak az első klasztereit Japánban, majd valamivel később a fekete populáció képviselőiben azonosították, a bennszülöttek a karibi szigetekről ez a vírus szerint -Nyilván afrikai eredetű. Ezt a feltevést támasztják alá: 1) a vírus széles körben elterjedt a lakosság körében az afrikai kontinensen; 2) a TLV domináns előfordulása az amerikai kontinensen és Európában az afrikai származásúak körében; 3) közeli rokon vírus (STLV-I) felfedezése afrikai primitív majmokban. A HTLV-I Japán délnyugati részének két kis szigetének (Kyushu és Shikoku) populációi között is elterjedt, ahová a 16. században afrikaiak honosíthatták be. Viszonylag korlátozott elterjedése az Egyesült Államokban és Európában, ahol a kaukázusi lakosság kevesebb mint 1%-a fertőzött, és a vírus gyakorlatilag nem fordul elő Ázsiában élő emberekben. Így egyáltalán nem volt nehéz epidemiológiai kapcsolatot megállapítani a vírus és az általa okozott betegségek között. A vírus szexuális érintkezéssel, vér vagy vérkészítmények transzfúziójával, valamint a méhlepényen keresztül terjed. Felmerült, hogy a vírust vérszívó rovarok is terjeszthetik, de nem sikerült meggyőző bizonyítékot szerezni a javára. A megnövekedett népességvándorlás, a fokozott kábítószerrel való visszaélés (vérrel szennyezett injekciós tű használata), a szexuális viselkedés változásai, valamint a vérátömlesztés és a vérkészítmények széles körű alkalmazása miatt a HTLV-I fertőzés fokozódhat.

Ha HTLV-I-vel vagy HTLV-II-vel fertőződnek meg, a T-sejtek kis része „halhatatlanná” válik, elveszítve szükségét az exogén interleukin-2-re a növekedés támogatásához. Úgy tűnik, hogy ezt a folyamatot a tat géntermék közvetíti, amelyről úgy gondolják, hogy olyan T-sejt-szabályozó elemekhez kötődik, amelyek aktiválják a T-sejt-proliferáció folyamatában részt vevő gén(ek) expresszióját. Az egyik ilyen gének az interleukin-2 receptora, amely, mint már említettük, jelentős mértékben expresszálódik a transzformált sejtekben. A T4+ sejtek ilyen gyakori transzformációjának oka továbbra is ismeretlen, mert nemcsak ők fertőzöttek, hanem más típusú sejtek is. A neoplasztikus folyamat fenntartása valószínűleg további genetikai változásokat igényel a sejtekben, mivel a HTLV-I gének általában nem fejeződnek ki a TLV kialakulása után.

A HTLV-II-t eredetileg egy T-variáns szőrsejtes leukémiában szenvedő férfiból származó sejttenyészetből izolálták. Ezt követően a vírust a kaukázusi populáció további két képviselőjében mutatták ki, akiknek krónikus formái voltak a T-sejtes daganatok. Fontos információkat szereztünk a HTLV-II genom természetéről (50%-ban homológ a HTLV-I genommal) és in vitro hatásairól. Ez a két vírustípus csak kis mértékben különbözik egymástól.

Az AIDS etiológiája. Az etiológiai ágens egy HTLV-III nevű retrovírus. Ezt a vírust lymphadenopathia (LAV) AIDS-asszociált retrovírusnak (ARV) is nevezik. A szindróma patogenezise a T4+-induktor/helper limfociták vírus általi fertőzéséből áll, ami e sejtek idő előtti elpusztulásához vezet. Az ebből eredő immunhiány hozzájárul az opportunista fertőzések és a rosszindulatú daganatok egyes formáinak kialakulásához. Az AIDS-t részletesen a fejezet tartalmazza. 257.

A HTLV-III által okozott egyéb betegségek. A jellegzetes kép mellett. Az opportunista fertőzésekkel járó AIDS, a Galoshi-szarkóma megnövekedett előfordulási gyakorisága és az AIDS-nek megfelelő tünetegyüttes (lásd a 257. fejezetet), a HTLV-III/LAV fertőzés más betegségekkel is összefüggésbe hozható. A vírus megfertőzheti az agyat, ami súlyos neuropszichiátriai folyamatokhoz vezet. Vannak HTLV-III/LAV fertőzéshez társuló limfoid interstitialis pneumonitis esetek is. AIDS-ben a B-sejtes limfómák bizonyos formáinak előfordulása megnő. Ezenkívül a HTLV-III/LAV fertőzés növelheti a Hodgkin-kór és bizonyos fej-nyaki karcinómák, valamint a kloakogén laphámsejtes karcinómák előfordulását. A rosszindulatú daganatok növekedésének oka még mindig nem tisztázott. A HTLV-III/LAV nem lehet kifejlődésük közvetlen oka, mivel a legtöbb daganatsejt DNS-ében a vírus nukleotidszekvenciája nem mutatható ki. A B-sejtes limfómák kialakulásának mechanizmusában a HTLV-III valószínűleg közvetítő faktor szerepet is játszik. A HTLV-III/LAV fertőzés autoimmun thrombocytopenia és örökletes rendellenességek kialakulásához is vezethet.

A HTLV-III/LAV citopátiás hatása a T4" sejtekre. A T4 sejtek HTLV-III/LAV-val történő fertőzése korai elhalálozásukhoz vezet. Ismeretes, hogy a fertőzött sejt pusztulását egy vagy több sejt hatása okozza. A HTLV-III/LAV gének a DNS provírus sejtbe való bejutását követően a T4 sejtek produktív vírusfertőzését nem indukálják, amíg nem aktiválják őket, és ugyanaz a génexpressziós folyamat megy végbe a fertőzött sejtekben nem fertőzött sejtek, de a különbség a vírus gének expressziójában rejlik. Ebben az esetben a sejtek nagyobb százaléka megy keresztül a terminális differenciálódáson, aminek az aránya nagyobb, mint az ép sejteké nyilvánvalóan felelős e folyamatok kialakulásáért (lásd 293. ábra) a tat expressziója felváltva jelentősen fokozhatja a terminális differenciálódás fokozásáért felelős más vírusgének vagy sejtgének transzkripcióját.

HTLV-III/LAV heterogenitás. Különféle HTLV-III/LAV izolátumok molekuláris analízise különbségeket tárt fel a nukleotidszekvenciában és a genom egyes régióiban, különösen a burokfehérjék szintézisét kódoló génben. A vírusgenom megváltozik, amikor a sejtek egymást követően fertőződnek meg, de ezek a változások soha nem mutathatók ki huzamosabb ideig tenyésztett sejtekben. Ebből a szempontból feltételezhető, hogy ezek a vírus RNS DNS-transzkriptumának kialakulása és/vagy a rekombinációs folyamat során fordulnak elő, amikor a provirális DNS integrálódik a gazdasejt DNS-ébe. A vírusgenom részeiben bekövetkező változások végül ahhoz vezethetnek, hogy a vírusrészecske elveszíti fertőző tulajdonságait.

A HTLV-III/LAV által okozott fertőzések megelőzése és a betegek kezelése. A HTLV-III/LAV fertőzések megelőzése és kezelése három kihívással jár. Először is, a T-sejtek a vírusellenes hatásokért felelős sejtek fő típusa, de egyben ők is az elsők, amelyeket a vírus károsít. Általánosságban elmondható, hogy minden olyan esetben, amikor a fertőzés közvetlen sejt-sejt érintkezés útján történik, keveset tehetünk a vírus elleni védelem fokozása érdekében. Másodszor, a vírusburok heterogenitása a különböző HTLV-III/LAV izolátumokban komoly probléma, de a burokfehérjék szintéziséért felelős nukleotidszekvenciák közelmúltbeli összehasonlítása több vírusizolátumban azt mutatja, hogy közös konzervált régiókkal rendelkeznek. ennek a génnek, amelyek közül néhánynak immunogénnek kell lennie. Így elméletileg teljesen megoldhatónak tűnik a védőantitestek előállítására szolgáló vakcina létrehozásának feladata. Harmadszor, mivel a fertőzés a vírusgének beépülését jelenti a sejtek DNS-ébe, ezek a gének a sérült sejt utódjaiba kerülnek, így a fertőzés folyamatosan folytatódik. Az Egyesült Államokban több mint 1 millió ember fertőzött HTLV-III/LAV-val. Fontos, hogy elkerüljék a más ágensekkel való fertőzést, amelyek aktiválhatják a már fertőzött T-sejteket, lehetővé téve a vírus terjedését és halált okozva. Számos vírusellenes gyógyszert fejlesztettek ki, amelyek gátolják a reverz transzkriptázt, vagy hatnak a vírusburokra. Az AIDS-betegek kezelésének másik megközelítése a vírusgenom szerkezeti és funkcionális vizsgálataiból származó adatokon alapul, és magában foglalja a tat-III gén funkcióját vagy expresszióját elnyomó gyógyszerek létrehozását. A kezelést nyilvánvalóan a beteg egész életében kell folytatni. A gyógyszerek toxikus hatásának csökkentése és a vírusrezisztencia kialakulásának valószínűségének csökkentése érdekében kombinációikat kell alkalmazni, figyelembe véve a hatásmechanizmus különbségeit. A kezelés másik iránya lehet a fertőzött sejtek elpusztítása. Hipotetikusan, ha lehetséges lenne ezek teljes eltávolítása, akkor ennek megfelelően teljes gyógyulás érhető el. A gyakorlatban azonban ez nem lehetséges, mert a legtöbb fertőzött sejt nem expresszál vírusfehérjéket, ezért nem különböznek az egészséges sejtektől.

Az AIDS egy viszonylag új emberi fertőző betegség, és súlyos szövődmények kialakulása jellemzi, amelyek gyakran a beteg halálához vezetnek. A HTLV-I (és valószínűleg a HTLV-II) fertőzéshez hasonlóan az Afrikában élő egyedeknél az AIDS-vírus fertőzés zöldmajmoktól vagy rokon majomfajoktól fordult elő közvetlen érintkezés útján vagy közvetett vektorokon keresztül, majd átterjedt más régiókban élő egyedekre is. A HTLV-III/LAV a transzmissziós mechanizmus, a T4 sejtek tropizmusa, az in vitro viselkedés és a tat gén tekintetében is hasonló a HTLV-I-hez. A HTLV-I-vel és HTLV-II-vel ellentétben az AIDS-vírus legalább két további gént tartalmaz, kifejezett citopátiás hatással rendelkezik, a lentiretrovírusokhoz való nagyobb szerkezeti hasonlóság jellemzi, és általában magasabb a fertőzőképessége.

A humán T-lymphotropic vírus az Oncovirinae alcsaládba tartozik, amely a retrovírusok családjába tartozik.

A humán T-limfotrop vírusnak két típusa van: HTLV-I, HTLV-II. Ezek a vírusok egyszálú RNS-t tartalmaznak, amely reverz transzkriptázt kódol, egy RNS-függő DNS-polimerázt, amely az egyszálú virális RNS-ből kettős szálú DNS-másolatot hoz létre. A körkörös DNS ezután a sejtmagba kerül, ahol beépül a kromoszómális DNS-be, hogy provírust hozzon létre, lehetővé téve, hogy kikerülje a normál immunfelügyeleti mechanizmusokat, és élethosszig tartó fertőzést hozzon létre. Mindkét típus in vitro limfociták átalakulását okozza, genomjuk körülbelül 65%-ban homológ. A korai epidemiológiai vizsgálatokban alkalmazott szerológiai módszerek nem tettek különbséget e két típus között, ellentétben a későbbi immunblottal és PCR-rel.

Epidemiológia és klinikai megnyilvánulások

Az I-es típusú humán T-lymphotropic vírus volt az első olyan humán retrovírus, amely rosszindulatú daganattal, felnőttkori T-sejtes leukémiával/limfómával társult. trópusi spasztikus paraparesis. A T-lymphotropic I. vírus gyakori Japán déli részén (a felnőttek több mint 25%-ában találhatók ellene antitestek), Ázsiában, a Karib-térség egyes területein, Nyugat-, Egyenlítői és Dél-Afrikában, valamint Közép- és Dél-Amerikában. Kis földrajzi régiókon belül a törzsek mikrocsoportjai jelentős eltérésekkel rendelkeznek. A vírus mindkét típusával szembeni antitestek prevalenciája a lakosság körében azonos, és 0,01%; az életkorral növekszik. Az I-es típusú vírusfertőzés legerősebben ahhoz kapcsolódik, hogy valaki Japán vagy a Karib-térség fent említett területeiről született, és szexuális érintkezésbe került ezekkel az egyénekkel. Ez a fertőzés gyakrabban fordul elő nőknél. A T-lymphotrop vírus II fertőzést összefüggésbe hozták az injekciós kábítószer-használattal. Egy, az Egyesült Államokban kábítószer-használók körében végzett vizsgálatban ennek a fertőzésnek a prevalenciája 18% volt, és gyakran társult a T-lymphotrop vírus I-es fertőzéshez és a HIV-fertőzéshez.

Az I. és II. típusú T-lymphotropic vírus a sejtekkel együtt terjed a nemi érintkezés során, valamint vérkészítményekkel, parenterálisan beadott gyógyszerekkel; A perinatális átvitel bizonyítottan, általában az anyatejen keresztül. Japánban végzett tanulmányok kimutatták, hogy a fertőzött anyáktól született gyermekek körülbelül 25%-a fertőzött, és az I. típusú vírussal fertőzött gyermekek több mint 90%-a fertőzött anyával. A perinatális fertőzés főként a szoptatás alatt fordul elő; Ha a szoptatás 6 hónapnál tovább folytatódik, a fertőzés kockázata megháromszorozódik. Úgy tűnik, hogy az intrauterin és intrapartum fertőzés a vírus vertikális átvitelének kevesebb mint 5%-át teszi ki. A második típusú vírus az anyatejen keresztül is átvihető, de az átviteli arány alacsonyabb - körülbelül 14%.

Videó:

Egészséges:

Kapcsolódó cikkek:

1. Hepatitis E vírus - gyakori ok akut vírusos hepatitis Venezuelában, mint monofertőzés,...
2. Bebizonyosodott, hogy a csimpánzok megfertőződhetnek az IB genotípusú humán hepatitis A vírussal...
3. A hepatitis A vírus IIIA algenotípusának lehetséges előfordulása Japánban: a hepatitis A vírus jelenlegi tendenciája, hogy...

A felnőttkori T-sejtes leukémia-limfóma CD4 limfociták daganata, amelyet az 1-es típusú humán T-limfotrop vírus (HTLV-I) okoz. A bőr és a belső szervek károsodása, csontreszorpció és hiperkalcémia jellemzi. Atípusos limfociták találhatók a vérben.

A betegségeket főként Japán déli részén regisztrálják, ritkábban a Karib-tenger szigetein, a Csendes-óceán partján, Dél-Amerika, Egyenlítői Afrika és az USA északi része. Leginkább a felnőtt feketék és a japánok érintettek. A férfiak gyakrabban betegek, mint a nők. A kábítószer-függők vérében gyakran megtalálhatók a kórokozó elleni antitestek.

Mi okozza a felnőttkori T-sejtes leukémiát-limfómát:

1-es típusú humán T-limfotrop vírus a retrovírusok családjába tartozik. A daganatsejtek aktivált CD4 limfociták, amelyek túlzottan expresszálják az interleukin-2 receptor α láncait. A fertőzött emberek körülbelül 5%-ánál alakul ki daganat, a többiek a provírust a CD4 limfocitákban hordozzák. Ezért úgy gondolják, hogy néhány más tényező is szerepet játszik a felnőttkori T-sejtes leukémia-limfóma patogenezisében. A fertőzés után egyes CD4 limfociták korlátlan szaporodási képességre tesznek szert; Megnövekedett mitotikus aktivitás, genetikai hibák felhalmozódása és a celluláris immunitás hiánya is megfigyelhető. E rendellenességek kialakulásában a fő szerepet a vírusfehérje-adó játssza.

A betegségre genetikailag meghatározott hajlam feltételezhető, de nem zárható ki bizonyos környezeti tényezők provokáló hatásának lehetősége.

Felnőttkori T-sejtes leukémia-limfóma tünetei:

A daganat a nyirokcsomók általános megnagyobbodásával, hepatosplenomegalia, bőrelváltozásokkal és oszteolízissel nyilvánul meg. Hiperkalcémia és fokozott LDH aktivitás jellemzi a szérumban. A daganatsejtek polimorfak és CD4-et expresszálnak. A bőrelváltozásokat papulák, plakkok, daganatszerű képződmények és fekélyek képviselhetik. A csontvelő-infiltráció csekély, a vérszegénység és a thrombocytopenia nem gyakori.

A daganat folyamatosan fejlődik, a kezelés hatástalan.

A polikemoterápia a betegek 50-70%-ánál teszi lehetővé a teljes remisszió elérését, de felüknél a remisszió 12 hónapnál rövidebb ideig tart.

A mélyreható immunhiány miatt nagyon magas a másodlagos fertőzések gyakorisága, amelyek közül sokat opportunista mikroorganizmusok okoznak.

A betegség krónikus formáját is leírták - bőrelváltozásokkal, de hepatosplenomegalia és megnagyobbodott nyirokcsomók nélkül. Mérsékelt limfocitózis jellemzi, a daganatsejtek aránya a vérben kicsi. Az ilyen betegek várható élettartama több évet is elérhet - amíg a betegség akuttá nem válik.

A felnőttkori T-sejtes leukémia-limfómának négy formája van: akut, limfómás, krónikus és parázsló. A betegség bármely formája esetén a daganat a CD4 limfociták monoklonális proliferációja miatt alakul ki. Minden ilyen sejtben a provírus ugyanúgy integrálódik a DNS-be, és a T-limfociták antigénfelismerő receptorait kódoló gének egyedi átrendeződését mutatják ki.

Az akut forma az esetek 60% -ában fordul elő; a betegséget rövid prodromális periódus (körülbelül 2 hét telik el az első tünetek megjelenésétől a diagnózisig) és gyors lefolyás (a várható élettartam - 6 hónap) jellemzi. Klinikai megnyilvánulások: gyorsan előrehaladó bőr- és tüdőelváltozások, hypercalcaemia és lymphocytosis. Atípusos limfociták lebenyes sejtmaggal vagy atípusos limfociták hasított pata alakú sejtmaggal jelennek meg. A tumorsejtek DNS-ébe provírus van beágyazva, felületükön a CD4, CD3 és CD25 receptorok (alacsony affinitású IL-2 receptorok) expresszálódnak. A szérum CD25 szintje tumormarkerként szolgál. Ritka a vérszegénység és a thrombocytopenia. A bőrelváltozásokat néha nehéz megkülönböztetni a mycosis fungoides kiütésétől. A csontszövet lízisének gyakran előforduló gócai általában nem daganatsejteket, hanem oszteoklasztokat tartalmaznak. Az ilyen gócokban az oszteogenezis elnyomott. A csontvelő érintettsége a legtöbb esetben gócos, bár a citológiai vizsgálat blastsejteket tár fel.

A felnőttkori T-sejtes leukémia-limfóma hiperkalcémiájának számos oka van. A daganatsejtek oszteoklaszt aktivációs faktorokat (TNF-alfa, TNF-béta, IL-1) termelnek, és PTH-szerű peptidek termelésére is képesek. A betegséget immunhiány kíséri, amely ellen az AIDS-hez hasonlóan opportunista fertőzések lépnek fel. Az immunhiány patogenezise nem tisztázott. A mellkasröntgenen látható elváltozások az esetek felében a tüdő leukémiás beszűrődésének, a többit opportunista kórokozók (Pneumocystis carinii és más gombák) okozta tüdőgyulladásnak köszönhetik. A gyomor-bélrendszeri rendellenességek szinte mindig opportunista fertőzéssel járnak. Az LDH és az alkalikus foszfatáz aktivitása gyakran megnövekszik a szérumban. A betegek körülbelül 10%-a tapasztalja a leptomeningitis tüneteit: gyengeség, mentális zavarok, paresztézia és fejfájás. Más, a központi idegrendszert érintő limfómákkal ellentétben felnőttkori T-sejtes leukémia-limfómában a CSF fehérjetartalma normális maradhat. A diagnózis megerősíti a tumorsejtek jelenlétét a CSF-ben.

A limfómás forma a betegek 20% -ában alakul ki. A klinikai képnek és lefolyásnak megfelelően ezt az űrlapot hasonlít az akutra, de különbözik a vérben található atípusos limfociták kis számában és a nyirokcsomók kifejezett megnagyobbodásában. A szövettani kép változatos: a daganatot kifejezett sejtes és nukleáris polimorfizmus jellemzi. A betegség lefolyása azonban nem függ a daganat szövettani szerkezetétől. A beteg endémiás területen való születése, jellegzetes bőrelváltozások és hiperkalcémia olyan jelek, amelyek lehetővé teszik az előzetes diagnózis felállítását, amelyet az 1-es típusú humán T-lymphotropic vírus elleni antitestek kimutatása igazol a szérumban.

Krónikus formában a központi idegrendszer, a csontok és a gyomor-bél traktus általában nem érintett, és a szérum kalciumkoncentrációja és az LDH aktivitása normális marad. Általában a betegek várható élettartama 2 év. Néha a krónikus forma akuttá válik.

A parázsló forma a betegek legfeljebb 5% -ánál fordul elő. A monoklonális tumorsejtek DNS-e integrált provírust tartalmaz; az atipikus limfociták aránya a vérben kevesebb, mint 5%; hiperkalcémia, lymphadenopathia és hepatosplenomegalia, valamint a központi idegrendszer, a csontok és a gyomor-bél traktus elváltozásai hiányoznak, de a tüdő és a bőr érintett lehet. Általában a betegek várható élettartama 5 év vagy több.

Lefolyás és prognózis

A felnőttkori T-sejtes leukémia-limfóma krónikus és parázsló formáiban a betegség egyetlen tünete lehet a bőr beszűrődése és enyhe limfocitózis a vérben és a csontvelőben. Az akut és limfómás formákat a gyors lefolyás, a bőr, a tüdő és a csontok súlyos károsodása jellemzi. A vér normál kalciumszintjével az átlagos várható élettartam a diagnózis pillanatától számítva 50 hét, hiperkalcémia esetén pedig 12,5 hét (2 héttől 1 évig). Halálok: opportunista fertőzések, DIC-szindróma.

Felnőttkori T-sejtes leukémia-limfóma diagnózisa:

Klinikai kép és az 1. típusú humán T-limfotrop vírus elleni antitestek kimutatása. A diagnózist molekuláris genetikai vizsgálattal erősítik meg (a provírus DNS beágyazódik az érintett CD4 limfociták DNS-ébe).

További kutatások

Általános vérvizsgálat

A leukociták száma a normáltól az 500 000-ig terjed.

A bőr patomorfológiája

A dermis felső és középső rétegében nagy atipikus limfociták perivaszkuláris vagy diffúz infiltrációit észlelik; az epidermiszt általában nem érinti. Néha a dermisben lévő infiltrátumok sűrűek, és az epidermiszben Pautrier mikroabscessusok vannak, amelyek nagyszámú nagy atipikus limfocitából állnak, amelyek között óriási sejtek találhatók.

Biokémiai vérvizsgálat Hypercalcaemia: a betegség kezdetén - a betegek 25% -ánál, később - több mint felénél.

Szerológiai reakciók Az 1-es típusú humán T-limfotrop vírus elleni antitestek kimutatása enzimhez kötött immunszorbens vizsgálattal és immunblottal történik. A HIV-vel fertőzött injekciós kábítószer-használók körülbelül 30%-a egyidejűleg fertőzött 1-es típusú humán T-limfotrop vírussal.

Felnőttkori T-sejtes leukémia-limfóma kezelése:

A daganatellenes szerek különféle kombinációit alkalmazzák. A remisszió rövid életű, és az esetek kevesebb mint 30%-ában érhető el. A betegség akut és limfómás formái nem érzékenyek a standard kemoterápiás kezelésekre. A közelmúltban biztató eredményeket értek el a zidovudinnal (szájon át) és interferon a-val (s.c.) végzett kombinált kezeléssel.

Felnőttkori T-sejtes leukémia-limfóma megelőzése:

A fertőzés további terjedésének megakadályozása érdekében a beteg minden családtagját és szexuális partnerét megvizsgálják. A szeropozitív hordozók nem válhatnak donorokká.